Tenofovir Disoproxilfumarat (Viread, TDF)

- Sep 11, 2017-

Die Genehmigung


Tenofovir Disoproxilfumarat (TDF) wurde von der FDA im Jahr 2001 für die Verwendung in Kombination mit anderen antiretroviralen Mitteln bei Erwachsenen mit HIV-Infektion genehmigt. Diese Empfehlung beruhte in erster Linie auf einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Phase-3-Studie von HIV-Behandlung-erfahrenen Personen mit nachweisbarer Viruslast auf stabile Kombination antiretrovirale Therapie. Die Zugabe von TDF zu dem bestehenden Regime führte zu einer signifikanten Abnahme der Viruslast in der Woche 24 der Studie (0,61 log10 durchschnittliche Abnahme der Viruslast von der Baseline, verglichen mit 0,03 log10 Abnahme in der Placebo-Gruppe, p <> Eine Zunahme der CD4-Zahl von 12,6 Zellen / μL wurde in der TDF-Gruppe beobachtet, verglichen mit einer Abnahme von 10,6 Zellen / μl in der Placebo-Gruppe (p = .0008). (1) Im Jahr 2012 wurde die FDA-Zulassung auf pädiatrische Patienten erweitert 2 Jahre und älter. Auch im Jahr 2012 genehmigte die FDA die Kombination von TDF und Emtricitabin zur Verwendung als Präexpositionsprophylaxe

von HIV-infizierten Erwachsenen mit hohem Risiko einer sexuell erworbenen Infektion mit HIV (siehe Spezielle Verwendung).


TDF ist ein Prodrug von Tenofovir; ein anderes Tenofovir-Prodrug, Tenofovir-Alafenamid (TAF) wurde von der FDA im Jahr 2015 genehmigt; Für weitere Informationen siehe Tenofovir alafenamid.


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Generische Zulassung


Die FDA hat generische Versionen des TDF-Status "vorläufiger Genehmigung" für den Kauf und Gebrauch nur als Teil des Notfallplans des Präsidenten für AIDS-Erleichterung (PEPFAR) in ressourcenbeschränkten Ländern gewährt.


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Formulierung und Dosierung


TDF ist in Tabletten- und Mundpulverformulierungen erhältlich. TDF ist in Kombination mit Emtricitabin als Einzeltablette (Truvada) erhältlich. TDF ist auch in Multidrug-Tabletten-Kombinationen erhältlich: mit Efavirenz + Emtricitabin (Atripla), mit Rilpivirine Emtricitabin (Complera) und mit Elvitegravir + Cobicistat + Emtricitabin (Stribild). Der neuere Tenofovir Prodrug, TAF, steht als Teil einer Single-Pill-Kombination mit Elvitegravir + Cobicistat + Emtricitabin zur Verfügung (siehe Tenofovir Alafenamid-Profil für weitere Informationen).


Dosierung von Tenofovir Disoproxilfumarat

Erwachsene 300 mg QD

Pädiatrisch Alter <2> Nicht FDA zugelassen für Patienten <2 jahre="">

Alter 2 Jahre bis <12>




Alter ≥12 Jahre und Gewicht ≥35 kg


Mundpulver oder Tabletten:


8 mg pro kg Körpergewicht QD (maximal 300 mg QD)


300 mg QD (erwachsene Dosierung)


Abkürzungen: QD = einmal täglich.


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dekorative spacer dekorative Gegenstände Es gibt keine Nahrungsmittelbeschränkungen.


dekorative spacer dekorative Gegenstände Dosierungsanpassung wird bei Niereninsuffizienz empfohlen.


dekorative spacer dekorative Gegenstände Eine Dosisreduktion ist bei Leberfunktionsstörungen nicht erforderlich.


dekorative spacer dekorative Gegenstände TDF interagiert mit den antiretroviralen Medikamenten Didanosin und Atazanavir; siehe Dosierungsanpassungen für ARV-ARV Drug Interactions für Informationen über empfohlene Dosierungsanpassungen für die Tenofovir / Didanosin-Wechselwirkung und Tenofovir / Atazanavir-Wechselwirkung.


dekorative spacer dekorative Gegenstände Bitte konsultieren Sie die Produktkennzeichnung für detaillierte Dosierungsinformationen.


dekorative spacer dekorative Gegenstände FDA Schwangerschaft Kategorie B.



Klinische Anwendung



Verwendung in Initial vs Nachfolgende Therapie


Erwachsene und jugendliche Behandlungsrichtlinien des US Department of Health and Human Services bezeichnen TDF + emtricitabin als Dual-Nukleosid-Rückgrat für den Einsatz in mehreren "empfohlenen" und "alternativen" Regimen für die Ersttherapie.


Ein direkter Vergleich von TDF + Lamivudin + Efavirenz gegen Stavudin + Lamivudin + Efavirenz als Ersttherapie bei antiretroviral-naiven Patienten ergab, dass die beiden Behandlungen ähnliche Virusunterdrückungsraten erreichten, wobei 81% in jedem Arm Viruslasten von <50 kopien="" ml="" an="" hatten="" (2)="" ein="" 48-wochen-vergleich="" von="" tdf="" +="" emtricitabin="" mit="" zidovudin="" +="" lamivudin,="" jeweils="" in="" kombination="" mit="" efavirenz="" bei="" bisher="" unbehandelten="" patienten,="" fanden="" höhere="" raten="" von="" virologische="" unterdrückung="" in="">

TDF + Emtricitabin-Gruppe (HIV-RNA von <50 kopien="" ml="" in="" 80%="" vs="" 70%,="" p="0,02)" sowie="" größere="" zunahmen="" der="" cd4-zellzahlen="" und="" niedrigere="" behandlungsraten="">


In einer anderen randomisierten Studie erhielten Behandlung-naive Patienten TDF + Emtricitabin oder

Abacavir + Lamivudin, in Kombination mit Efavirenz oder Ritonavir-verstärktem Atazanavir. Bei Patienten, deren Vorbehandlung HIV-RNA-Werte ≥ 100.000 Kopien / ml waren, traten signifikant höhere Raten des frühen virologischen Versagens bei Abacavir + Lamivudin-Empfängern auf als bei TDF + Emtricitabin-Empfängern. (4) Bei denen mit Vorbehandlung HIV-RNA von <100.000 kopien="" ml,="" die="" rate="" der="" virusunterdrückung="" war="" bei="" den="" empfängern="" des="" nukleosid-analogpaar="" nicht="" statistisch="" unterschiedlich,="" ob="" mit="" efavirenz="" oder="" atazanavir="" +="" ritonavir="" kombiniert="">


In der Ersttherapie wurde TDF mit TAF verglichen, jeweils in einer festen Dosierung mit Elvitegravir, Cobicistat und Emtricitabin. (6) Bei der FDA-Snapshot-Analyse hatten 90% bzw. 92% der Studienfächer HIV-RNA-Werte von < 50="" kopien="" ml="" nach="" 48=""> der Unterschied war nicht statistisch signifikant. Die beiden ARV-Regimen lieferten ähnliche Raten der HIV-Suppression bei Patienten mit Vorbehandlung HIV RNA Ebenen> 100.000 Kopien / ml und diejenigen mit ≤ 100.000

Kopien / ml. CD4-Zelle erhöhten sich 211 Zellen / μl für die TDF-Gruppe und 230 Zellen / μL für die TAF-Gruppe.


Die Nukleotid / Nukleosid-Kombination TDF + Emtricitabin wurde in vielen anderen Regimen untersucht, einschließlich derjenigen mit Integrase-Inhibitoren, Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren und Protease-Inhibitoren in der Ersttherapie. Es hat sich als ein starker Bestandteil der meisten ersten Therapien erwiesen. Bestimmte Kombinationen sollten jedoch vermieden werden. Die Dreifachnukleosid-Regimen

TDF + Abacavir + Lamivudin und TDF + Didanosin + Lamivudin zeigten eine sehr hohe Rate an virologischem Versagen (7,8,9,10) und TDF + Didanosin + Efavirenz führten zu hohen Raten des frühen virologischen Versagens bei behandlung-naiven Individuen mit hohem HIV RNA und niedrige CD4-Werte am Ausgangswert (11,12) Tenofovir hat eine wichtige Rolle bei der nachfolgenden Therapie. Es behält oft einen gewissen Grad an Aktivität gegen HIV-Stämme mit Resistenz gegenüber anderen Nukleosid / Nukleotid-Analoga, (13) und wird oft bei behandlungserfahrenen Patienten angewendet.


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Mögliche Nebenwirkungen


In der oben beschriebenen Phase-3-Studie (1) führte die Zugabe von TDF nicht zu einer erhöhten Rate von schweren Nebenwirkungen, schweren Laboranomalien oder Drogenabbruch im Vergleich zu Placebo über 24 Wochen.


(14) Fälle von akutem Nierenversagen und Fanconi-Syndrom wurden berichtet, (15), aber häufiger ist langsam fortschreitende Nierenerkrankung. Die Ursache ist nicht endgültig bekannt, scheint aber eine proximale röhrenförmige Beeinträchtigung einzugehen. Zwei große Studien zur Behandlung von Patienten ohne Nierenfunktionsstörungen bei Baseline fanden keine signifikanten Unterschiede in der Nierenfunktion zwischen Probanden, die TDF erhielten und diejenigen, die mit Vergleichs-NRTIs behandelt wurden, durch 144-wöchige Behandlung (2,3,16). Eine weitere Studie ergab, dass die Verabreichung von TDF mit einem Protease-Inhibitor führte zu einer größeren Abnahme der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (GFR) als andere Kombinationen. (17) Andere Risikofaktoren scheinen eine bereits vorhandene Nierenerkrankung einzuschließen.


In den bisher verfügbaren Daten scheint Tenofovir-Alafenamid weniger signifikante Veränderungen der Marker der Nierenfunktion als TDF zu verursachen. Im Vergleich von TDF mit TAF in der ersten Therapie, die oben diskutiert wurde (siehe Verwendung in der anfänglichen und nachfolgenden Therapie), sind die Abnahme der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) und die Verschlechterung der Marker der tubulären Funktion (z. B. Harnprotein und Albumin) bei 48 Wochen größer in der TDF-Gruppe als in der TAF-Gruppe (6) (siehe TAF-Profil für weitere Informationen).


Eine Schalterstudie, die Patienten auf TDF-haltigen Regimen randomisierte, um ihre Regimen fortzusetzen oder auf die Coformulierung von Elvitegravir / Cobicistat / Emtricitabin / TAF zu wechseln, stellte fest, dass Albuminurie, Proteinurie und andere Marker der tubulären Funktion sich in denjenigen verschlechterten, die TDF-haltige ART, während Kreatinin leicht anstieg, aber Proteinurie und Albuminurie bei Patienten, die auf die TAF-Kombination umgestellt wurden, verbessert wurden; Die Unterschiede waren statistisch signifikant. (18) Die klinische Bedeutung dieser Unterschiede in den Markern der Nierenfunktion zwischen den TAF-haltigen und

TDF-haltige Regimen ist nicht klar.


Die Nierenfunktion sollte vor der Behandlung mit TDF beurteilt werden, und eine regelmäßige Überwachung sollte für Patienten durchgeführt werden, die TDF erhalten. TDF sollte, wenn möglich, bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen vermieden werden; Die Dosisreduktion wird empfohlen, wenn die Kreatinin-Clearance <50 mg="" dl="">


Es gibt Hinweise darauf, dass TDF Abnahmen in der Knochenmineraldichte verursachen kann. diese Effekte können weniger mit der Überwachung der TAF und die Bewältigung dieses Effektes nicht sicher sein (19,6,18)


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Wechselwirkungen mit anderen Drogen


Die gleichzeitige Verabreichung von TDF mit Atazanavir senkt das Serum Atazanavir und erhöht die Tenofovirspiegel (20); Die Förderung von Atazanavir mit niedrig dosiertem Ritonavir wird empfohlen. Ritonavir und Cobicistat können die Tenofovirspiegel erhöhen; Überwachung der Nierentoxizität wird empfohlen.


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Widerstand


Die Resistenz gegenüber TDF ist mit der Auswahl einer oder mehrerer Resistenzmutationen verbunden.



Implikationen der Tenofovir-Resistenz zur Behandlung mit anderen Antiretroviralen

Die K65R-Mutation, die durch Tenofovir ausgewählt werden kann, ist mit der Resistenz gegenüber den meisten anderen Nukleosidanaloga assoziiert. Zidovudin behält jedoch die Aktivität in Gegenwart dieser Mutation bei.



Implikationen der Resistenz gegen andere Antiretrovirale zur Behandlung mit Tenofovir

dekorative spacer dekorative Gegenstände Einzelne und einige doppelte Thymidin-Analogresistenz-Mutationen scheinen keine signifikante Tenofovir-Resistenz zu verleihen. In klinischen Studien ist jedoch die Anwesenheit von 3 oder mehr Thymidin-Analogresistenzmutationen mit einer verminderten Reaktion auf Tenofovir assoziiert, insbesondere wenn diese Mutationen M41L oder L210W einschließen (21)


dekorative spacer dekorative Gegenstände Die Anwesenheit der M184V-Reverse-Transkriptase-Mutation, die mit der Resistenz gegen Lamivudin und Emtricitabin assoziiert ist, verringert nicht die Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir, und wenn es bei Thymidin-Analoga-Mutationen vorkommt, kann es die Anfälligkeit von HIV zu Tenofovir erhöhen.


dekorative spacer dekorative Gegenstände Die K65R-Mutation, die durch eine vorherige Nukleosid-Analogtherapie ausgewählt werden kann, ist mit einer Abnahme der Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir assoziiert.


dekorative spacer dekorative Gegenstände Die T69S-Insertionsmutationen, die mit der Resistenz gegenüber multiplen Nukleosidanaloga assoziiert sind, sind mit der Resistenz gegenüber Tenofovir assoziiert.


Tenofovir sollte bei der Auswahl der Therapie für Personen mit Virusrezidiv auf vorherige Regimen betrachtet werden, aber Widerstandstests können bei der Beurteilung der Nützlichkeit von Tenofovir in der individuellen Situation hilfreich sein.


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Spezielle Verwendungen



Behandlung von Hepatitis B

TDF ist gegen Hepatitis-B-Virus aktiv. In kleinen Studien von Patienten, die mit HIV und Hepatitis B infiniert wurden, wurde die Zugabe von TDF mit einer Verbesserung der Labormarker der Hepatitis-B-Progression assoziiert (22,23). Diese Verbesserung scheint sich auf Patienten mit zu erweitern

lamivudinresistente Hepatitis B. Ein kleiner randomisierter, kontrollierter Vergleich von TDF und Adefovir bei coinfizierten Patienten ergab, dass TDF bei der Verringerung der Hepatitis-B-DNA-Niveaus nicht unterlegen war und ein ähnliches Sicherheitsprofil hatte (24). Einige Patienten haben eine Exazerbation der Hepatitis erfahren B nach Absetzen von Tenofovir.


Im Jahr 2008 wurde TDF von der FDA für die Behandlung von Hepatitis B zugelassen. DHHS-Richtlinien empfehlen die Einbeziehung von TDF plus entweder Lamivudin oder Emtricitabin in die antiretroviralen Therapien von Patienten, die mit HIV und Hepatitis B infiziert sind. Dies führt zur Behandlung von HIV und Hepatitis B-Infektionen.



Preexposure Prophylaxe

Mehrere Studien haben gezeigt, dass die Preexposure Prophylaxe (PrEP) unter Verwendung der Kombination von oralem TDF und Emtricitabin, die täglich von HIV-nichtinfizierten Individuen aufgenommen wird, das Risiko des sexuellen Erwerbs von HIV reduzieren kann (25,26,27). Diese Studien, die bei Männern durchgeführt wurden die Sex mit Männern und bei heterosexuellen Männern und Frauen haben, festgestellt, dass das Infektionsrisiko um 44% auf 73% reduziert wurde. Eine dieser Studien untersuchte auch die Wirkung von oralem TDF allein; (26) Eine weitere Studie eines Tenofovir-Vaginalgels ergab eine Verringerung der HIV-Infektionsraten bei hochgefährdeten heterosexuellen Frauen. (28) In anderen Studien von Frauen mit hohem Risiko, oralem TDF + Emtricitabin, oral TDF allein und vaginales Tenofovir haben keine protektiven Effekte gezeigt (29,30). Die Gründe für die vielfältigen Studienergebnisse scheinen Unterschiede in der Adhärenz zu beinhalten (in den Studien, die den Schutzvorteil zeigten, wirksam schien die Effektivität stark mit der Adhärenz korreliert zu sein) und vielleicht Gewebepenetration des Medikaments und intrazellulären Stoffwechsel.


Im Jahr 2012 genehmigte die FDA die Kombination von oralem TDF + Emtricitabin zur Verwendung als PrEP von Erwachsenen mit hohem Risiko für sexuellen Erwerb von HIV; und die US Public Health Service empfiehlt es auch für Injektion Drogenkonsumenten bei erheblichen Risiko der HIV-Akquisition. Prophylaktisches TDF + Emtricitabin ist nur für diejenigen gedacht, die getestet und bestätigt werden, um HIV-infiziert zu sein, und als eine Komponente in einer umfassenden Präventionsstrategie, die andere Maßnahmen zur Risikominderung und Adhärenzunterstützung beinhaltet. Regelmäßige laufende HIV-Tests sind erforderlich, um Personen zu identifizieren, die mit HIV infiziert werden, während bei der Prophylaxe; TDF + Emtricitabin ist nicht ausreichend als Behandlung für etablierte HIV-Infektion, und bei Personen mit HIV-Infektion, ihre Verwendung riskiert die Entwicklung der Resistenz gegen die antiretroviralen Agenten.


Für die Verwendung als PrEP, TDF + Emtricitabin ist täglich zu nehmen. Mögliche Nebenwirkungen von TDF, die bei HIV-infizierten Personen eingesetzt werden, einschließlich möglicher Risiken für die fetale Entwicklung bei Frauen, die bei der Einnahme von PrEP schwanger werden, wurden nicht vollständig untersucht; Überwachung wird empfohlen.



Quelle: hivinsite