Tenofovir-Alafenamid 2

- Oct 31, 2017-

Andere Namen: GS-7340, TAF, TFV-Alafenamid, Prodrug von Tenofovir, Tenofoviralafenamid-Fumarat

Wirkstoffklasse: Nucleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren

Summenformel: C21H29N6O5P

Registrierungsnummer: 379270-37-8 (CAS)

Chemischer Name: Isopropyl (2S) -2 - [[[(1R) -2- (6-aminopurin-9-yl) -1-methylethoxy] methylphenoxyphosphoryl] amino] propanoat

Chemische Klasse: Purinnucleotide

Organisation: Gilead Sciences, Inc. (Die Darunavir / Cobicistat / Emtricitabin / Tenofoviralafenamid-Fixdosiskombination [FDC] wird von Janssen R & D Ireland entwickelt.)

Entwicklungsphase:

Zwei Tenofoviralafenamid-haltige FDC-Therapien befinden sich in der Phase-III-Entwicklung für die HIV-Behandlung: Darunavir / Cobicistat / Emtricitabin / Tenofoviralafenamid und Bictegravir / Emtricitabin / Tenofoviralafenamid. Die Emtricitabin / Tenofoviralafen-FDC-Tablette (Markenname: Descovy) befindet sich in der Phase-III-Entwicklung zur HIV-Prävention.


Die folgenden 3 Tenofoviralafenamid-haltigen FDC-Tabletten sind von der FDA für die HIV-Behandlung zugelassen: 1) Elvitegravir / Cobicistat / Emtricitabin / Tenofoviralafenamid (Markenname: Genvoya), 2) Emtricitabin / Rilpivirin / Tenofoviralafenamid (Markenname: Odefsey) und 3) Descovy. Als alleinstehender Wirkstoff ist Tenofoviralafenamid (Markenname: Vemlidy) von der FDA für die Behandlung von chronischen Hepatitis-B-Viren (HBV) zugelassen.



Chemisches Bild: (Klicken zum Vergrößern)

Tenofoviralafenamid

Tenofoviralafenamid


Molekulargewicht: 476.4711


(Zusammengesetzte Details erhalten von ChemIDplus Advanced, 1 NIAID Therapeutics Database, 2 ClinicalTrials.gov, 3-5 und Gilead Sciences, Inc. Pressemitteilungen6-10)



Pharmakologie



Wirkmechanismus: Nucleotid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor. Tenofoviralafenamid ist ein Phosphonoamidatprodrug des Nukleotidanalogons Tenofovir (TFV). Tenofoviralafenamid wurde entwickelt, um als Prodrug systemisch zu zirkulieren und intrazellulär in TFV umzuwandeln, wodurch höhere Konzentrationen an aktivem Metaboliten in peripheren mononuklearen Blutzellen und niedrigere Plasma-TFV-Expositionen erreicht werden als Tenofovirdisoproxilfumarat (Tenofovir DF; TDF) .11-13


Tenofoviralafenamid wird überwiegend intrazellulär zu TFV metabolisiert. Dieser intrazelluläre Metabolismus wird hauptsächlich durch Cathepsin A (CatA) katalysiert. In den Zellen wird Tenofoviralafenamid zunächst zu einem teilweise stabilen Metaboliten hydrolysiert, aus dem die Phenolgruppe spontan freigesetzt wird und ein zellundurchlässiges Tenofoviralanin (TFV-Ala) -Intermediat bildet. TFV-Ala wird in Stamm-TFV umgewandelt, das anschließend Phosphorylierungen zum aktiven Metaboliten Tenofovir-Diphosphat (TFV-DP) durchläuft.14-16 TFV-DP hemmt die Aktivität der reversen Transkriptase von HIV, indem es mit natürlichen Substraten konkurriert und einen DNA-Kettenabbruch nach in die virale DNA eingebaut werden.17


Tenofoviralafenamid hat auch in vitro und in vivo Aktivität gegen HBV gezeigt.10,18


Halbwertszeit (T?): Die mittlere terminale Halbwertszeit von Tenofoviralafenamid beträgt 0,51 Stunden. Der aktive Metabolit TFV-DP hat eine intrazelluläre Halbwertszeit von 150 bis 180 Stunden.19


Metabolismus / Elimination: Mehr als 80% einer oralen Dosis von Tenofoviralafenamid werden metabolisiert. In vitro wird Tenofoviralafenamid durch das CES1-Enzym (in Hepatozyten) und durch CatA (in PBMCs und Makrophagen) intrazellulär zu TFV metabolisiert. Der CYP3A-vermittelte Metabolismus von Tenofoviralafenamid ist gering. Nach einmaliger Gabe von radioaktiv markiertem Tenofoviralafenamid wird weniger als 1% der Dosis im Urin ausgeschieden und 31,7% der Dosis im Stuhl ausgeschieden.19


Resistenz: In vitro wurden HIV-1-Isolate mit reduzierter Anfälligkeit für Tenofoviralafenamid ausgewählt, einschließlich Viren mit der K65R-Substitution (manchmal mit S68N- oder L429I-Substitutionen) und Viren mit der K70E-Substitution.19


Die K65R- und K70E-TFV-Resistenzsubstitutionen können zu einer verminderten Anfälligkeit für Abacavir, Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin und TFV führen. HIV-1, das mehrere Thymidinanalogmutationen (TAMs; M41L, D67N, K70R, L210W, T215F / Y, K219Q / E / N / R) enthielt, zeigte eine Resistenz gegenüber Tenofoviralafenamid in Zellkultur. Darüber hinaus zeigten Multi-Nucleosid-resistente Viren mit einer T69S-Doppelmutationsmutation oder mit einem Q151M-Mutationskomplex mit K65R in vitro eine Resistenz gegen Tenofoviralafenamid.19


In einer Phase-II-Studie (NCT01565850) zum Vergleich der FDC-Tablette Darunavir / Cobicistat / Emtricitabin / Tenofoviralafenamid (DRV / COBI / FTC / TAF) versus Cobicistat-geboostertem Darunavir plus Emtricitabin / Tenofovir DF (DRV + COBI + FTC / TDF) in der Behandlung -nahe Erwachsene, 6 Teilnehmer (5,8%), die DRV / COBI / FTC / TAF erhielten, und 2 Teilnehmer (4%), die DRV + COBI + FTC / TDF erhielten, erfüllten die Kriterien für die Resistenzanalyse aufgrund der virologischen Erholung über 48 Wochen. Es wurden jedoch keine Mutationen in Verbindung mit Tenofovir DF, Emtricitabin oder Darunavir bei diesen Teilnehmern festgestellt.20,21


Zusätzliche Informationen über HIV-Resistenzmutationen, die mit der Verwendung von Tenofoviralafenamid verbunden sind, können in den folgenden vollständigen Verschreibungsetiketten beschrieben werden: Genvoya, Odefsey und Descovy.19,22,23




Klinische Versuche



Tenofovir Alafenamid zur HIV-Behandlung


Darunavir / Cobicistat / Emtricitabin / Tenofovir-Alafenamid (DRV / COBI / FTC / TAF)

Studienidentifikatoren: GS-US-299-0102; NCT01565850

Sponsor: Gilead-Wissenschaften

Phase II

Zweck der Studie: Der Zweck dieser 48-wöchigen Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie war der Vergleich des Einzeltabletten-FDC-Regimes DRV / COBI / FTC / TAF mit DRV + COBI + FTC / TDF.

Studienpopulation: Die Teilnehmer waren HIV-infizierte, behandlungsnaive Erwachsene, die HIV-RNA ≥5.000 Kopien / ml und CD4-Werte> 50 Zellen / mm3 aufwiesen. Beim Screening hatten Teilnehmer HIV-sensitiv gegenüber DRV, TDF und FTC, basierend auf genotypischen Tests.

Dosierung: Behandlungen wurden oral und einmal täglich verabreicht. Die Teilnehmer wurden einer der folgenden 2 Gruppen zugeordnet:


DRV / COBI / FTC / TAF (800/150/200/10 mg) Einzeltabletten

DRV 800 mg (angegeben als 2 400-mg-Tabletten) + COBI 150 mg + FTC / TDF (200/300 mg)

Passende Placebos wurden ebenfalls jeder Gruppe verabreicht.20,21,24


Ausgewählte Studienergebnisse:


ICAAC, 2014 (Präsentation): 48-wöchige Studie des ersten PI-basierten Einzeltablettenregimes (STR) Darunavir / Cobicistat / Emtricitabin / Tenofovir-Alafenamid (D / C / F / TAF) vs. Darunavir (DRV) durch Cobicistat ( COBI) und Emtricitabin / Tenofovirdisoproxilfumarat (TVD) bei HIV-infizierten behandlungsbedürftigen Erwachsenen

ICAAC, 2014 (Zusammenfassung): 48-wöchige Studie des ersten PI-basierten Einzeltablettenregimes (STR) Darunavir / Cobicistat / Emtricitabin / Tenofoviralafenamid (D / C / F / TAF) vs. Cobicistat (COBI) -geprägtes Darunavir ( DRV) und Emtricitabin / Tenofovir Disoproxilfumarat (F / TDF) bei therapienaiven (TN) Erwachsenen

Phase-III-Studien zur Evaluierung von DRV / COBI / FTC / TAF werden ebenfalls durchgeführt.3,25


Eine der Phase-III-Studien (NCT02431247) wird DRV / COBI / FTC / TAF versus DRV / COBI + FTC / TDF bei therapienaiven Erwachsenen untersuchen.3

* Diese Studie ist noch nicht abgeschlossen, aber es werden keine Teilnehmer rekrutiert.

Die andere Phase-III-Studie (NCT02269917) wird die Umstellung von einem Schema einer geboosterten PI + FTC / TDF auf DRV / COBI / FTC / TAF im Vergleich zu einem verstärkten PI + FTC / TDF bei virologisch supprimierten Erwachsenen evaluieren.25

* Diese Studie ist noch nicht abgeschlossen, aber es werden keine Teilnehmer rekrutiert.

Bictegravir / Emtricitabin / Tenofovir-Alafenamid (BIC / FTC / TAF)


In mehreren Phase-III-Studien wird eine FDC-Tablette untersucht, die BIC / FTC / TAF (50/200/25 mg) enthält. Bictegravir (auch als GS-9883 bekannt) ist ein INSTI-Testinstrument, das keine Booster benötigt.4,26-29


Zwei der Phase-III-Studien werden BIC / FTC / TAF bei behandlungsnaiven Erwachsenen evaluieren, wobei 1 Studie (NCT02607956) BIC / FTC / TAF mit Dolutegravir (DTG) + FTC / TAF vergleicht und die andere Studie (NCT026007930) BIC vergleicht / FTC / TAF zu Abacavir / Dolutegravir / Lamivudin (ABC / DTG / 3TC) .4,27

* Beide Studien laufen, aber keine Teilnehmer rekrutieren.

Zwei weitere Phase-III-Studien (NCT02603107 und NCT02603120) mit virologisch supprimierten Erwachsenen werden die Sicherheit und Wirksamkeit des Umstiegs auf ein BIC / FTC / TAF-FDC-Regime aus entweder 1) einer Therapie mit geboostertem Atazanavir (ATV) oder geboostertem DRV + entweder FTC / TDF oder ABC / 3TC oder 2) ein Regime bestehend aus ABC, DTG und 3TC.28,29

* Beide Studien laufen, aber keine Teilnehmer rekrutieren.

Eine Phase-II / III-Studie (NCT02881320) wird BIC / FTC / TAF bei virologisch unterdrückten Kindern und Jugendlichen untersuchen.30

* Diese Studie rekrutiert derzeit Teilnehmer.

Tenofovir-Alafenamid zur HIV-Prävention


Emtricitabin / Tenofovir-Alafenamid (FTC / TAF; Descovy)

Eine Phase-III-Studie (NCT02842086) wird die Sicherheit und Wirksamkeit von FTC / TAF bei der Vorbeugung einer HIV-Infektion bei Männern, die Sex mit Männern haben, und bei Transgender-Frauen, bei denen ein Risiko besteht, an HIV zu erkranken, untersuchen. FTC / TAF (200/25 mg) wird mit FTC / TDF (200/300 mg) verglichen.5

* Diese Studie rekrutiert derzeit Teilnehmer.


Weitere Präventionsstudien mit Tenofoviralafenamid wurden ebenfalls durchgeführt.




Nebenwirkungen



In der Studie GS-US-299-0102 (NCT01565850) waren die meisten unerwünschten Ereignisse (UE) leicht bis mäßig schwerwiegend. AEs, die bei mindestens 10% der Teilnehmer der DRV / COBI / FTC / TAF-Gruppe auftraten, waren Durchfall, Infektionen der oberen Atemwege, Müdigkeit, Übelkeit und Hautausschlag. Zwei Teilnehmer an jedem Arm erlitten einen UE, der zu einem Abbruchstadium führte: Hautausschlag und Substanzabhängigkeit im DRV / COBI / FTC / TAF-Arm und Verschlechterung von Diarrhoe und proximaler Nierentubulopathie im DRV + COBI + FTC / TDF-Arm. Die Teilnehmer am DRV / COBI / FTC / TAF-Arm hatten im Vergleich zu Teilnehmern im DRV + COBI + FTC / TDF-Arm einen signifikant geringeren Anstieg der proximalen tubulären Proteinurie und eine geringere Reduktion der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR). Die Veränderung der Wirbelsäulen- und Hüftknochenmineraldichte (BMD) war bei DRV / COBI / FTC / TAF signifikant geringer als bei DRV + COBI + FTC / TDF. Keine Frakturen wurden in beiden Gruppen gemeldet.20,24


Andere Nebenwirkungen, die mit Tenofoviralafenamid assoziiert sind, können in den folgenden vollständigen Verschreibungsetiketten beschrieben werden: Genvoya, Odefsey, Descovy und Vemlidy.19,22,23,31




Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten



Tenofoviralafenamid hemmt nicht CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder UGT1A1. Tenofoviralafenamid ist ein schwacher Inhibitor von CYP3A in vitro. Tenofoviralafenamid ist ein Substrat von P-gp, BCRP, OATP1B1 und OATP1B3 und ein schwacher Inhibitor von sowohl OCT1 als auch MATE1. Arzneimittel, die P-gp und / oder BCRP hemmen, können die Resorption von Tenofoviralafenamid erhöhen, während Arzneimittel, die P-gp-Aktivität induzieren, die Resorption von Tenofoviralafenamid vermindern können. Tenofoviralafenamid wechselwirkt nicht mit den Nierentransportern OAT1 oder OAT3.32-34


Spezifische Wechselwirkungen von Arzneimitteln mit Tenofoviralafenamid können in den folgenden vollständigen Verschreibungsschilder beschrieben werden: Genvoya, Odefsey, Descovy und Vemlidy.19,22,23,31


Quelle: Hilfsmittelinfo